最近,PD-1/PDL1治疗正迅猛席卷肿瘤治疗领域,今年诺贝尔医学奖就颁给了两位在此治疗研究方面有突出贡献的科学家。甚至,有人将PD-1/PDL1治疗誉为继化疗与靶向治疗后的第三次肿瘤治疗革命。今天,我们就谈谈PD-1/PDL1免疫治疗。PD-1/PDL1治疗正式名称是免疫检查点治疗,是针对人自身抗肿瘤免疫调控的一种治疗方式。免疫调控在人体疾病治疗、防御方面至关重要。其实绝大多数人类已经完全战胜的疾病都和免疫治疗或免疫预防有关,比如天花、麻风、结核等。这些烈性传染病肆虐人类几千年,正是人们发明了疫苗,预先调动起了人自身的免疫防御系统,才彻底战胜这些瘟疫。人免疫系统对肿瘤的防治也至关重要。我们知道,肿瘤是人体正常细胞经过基因突变积累而形成的坏细胞。基因突变是普遍的,细胞癌变也是不可避免的,只要人活得足够长。但大多数人还是不会轻易罹患癌症的,就是因为人们有一个强大的免疫系统,随时随刻地去除可疑的坏细胞。但免疫系统要是被捣乱了,癌细胞就有了很大的生存空间了。比如,PD-1/PD-L1本来是免疫细胞自我调控的一个刹车装置,他只有在免疫细胞完成任务后才启动,阻止免疫杀伤性。而有些肿瘤细胞窃取了这一机制,使免疫细胞永远处于刹车状态,这样肿瘤细胞就可以逃过免疫系统对他的剿灭了。那么,免疫检查点治疗就是解除PD-1/PD-L1的刹车装置,重启免疫细胞对肿瘤的杀伤力。免疫杀伤力的恢复意义重大,因为它对肿瘤细胞是零容忍,见一个灭一个,这样消灭肿瘤就很彻底。而化疗和靶向治疗都不是定点清除,消灭肿瘤都不彻底,所以才会复发。免疫检查点治疗最著名的案例来自美国前总统卡特,他的黑色素瘤脑转移被彻底治愈。还记得电影《非诚勿扰2》里,孙红雷扮演的李香山患的就是这个病,并最终不治跳海身亡。得黑色素瘤为什么要跳海呢,因为黑色素瘤在当时被称为癌症之王,平均生存期少于半年。所以老卡特以黑色素瘤脑转移被治愈为PD-1/PD-L1治疗代言,能不引起业内轰动吗?我自己身边也有几个这样的成功例子。我有一个患者两年多前被诊断输尿管癌淋巴结转移,肾上腺转移。这在当时基本宣判不治了。虽然,那时PD-1/PD-L1治疗还没有被批准治疗输尿管癌,但我们从其独特的治疗机理和治疗黑色素瘤的成功经验,判断这种治疗对其他肿瘤包括输尿管癌很可能同样有效。在我的推荐下,那个患者否决了其他五花八门的所谓神奇抗肿瘤疗法,包括后来因“魏则西事件”全国下线的肿瘤疫苗治疗,最终选择到海外购买PD-1/PD-L1药物进行试验性治疗。令人欣慰的是,在她治疗的半年里,国外上市的5种PD-1/PD-L1药物都相继获批治疗尿路上皮癌(包括输尿管癌)。而她在治疗半年后复查发现,淋巴结转移和肾上腺转移已经消失。目前该患者已经停止治疗接近2年,肿瘤仍处于完全缓解中。她可能是国内最早获益于PD-1/PD-L1治疗的患者之一。我们最近一个治疗成功的病例也是输尿管癌,伴随肾门淋巴结肿大,当时不能做手术。经过几个月的治疗后,肾门淋巴结消失,我们已经对这名患者进行了病肾输尿管切除,斩草除根,力求治愈。目前,两种PD-1/PD-L1药物已在国内上市,价格也远低于国外,越来越多的患者将临床获益。说完关于PD-1/PD-L1治疗成功的例子,但还需要讲讲存在的问题。这种治疗虽然带来突破性进展,但远没有达到能治愈多数肿瘤的地步。首先,真正受益的只是一部分患者。从国内外的临床研究和我们这两年的经验看,免疫检查点治疗在不同肿瘤中疗效还是差别很大的。比如,尿路上皮癌和肾癌有效率较高,而前列腺癌有效率就很低。而即使在尿路上皮癌和肾癌中,真正完全缓解的比例低于10%,总体受益患者的比例不超过30%。如何筛选潜在获益人群是未来的研究目标。目前结合PD-1/PD-L1免疫组化检测和肿瘤突变负荷(TMB)的基因检测能预测高于50%的治疗敏感性,但仍需要新方法来提高预测效率。其次,免疫检查点治疗本身虽然副作用发生率远低于化疗和靶向治疗,但一旦发生,就来势凶猛,甚至威胁生命。而多数治疗单位对PD-1/PD-L1治疗的经验还非常少,对副作用的应对还不规范、不及时。此外,在一些临床试验中,也发生了肿瘤因治疗而加速进展的病例。所以,免疫检查点治疗虽然给晚期肿瘤患者带来治疗的希望,但也伴随着风险,许多未知因素还有待探索。
泌尿外科手术大体上可以分为开放手术、腹腔镜微创手术和经尿道腔镜手术。其中,开放手术和腹腔镜微创手术都需要开刀,只是手术刀口的大小有区别,当然刀口越小,术后疼痛感越低,恢复越快。而经尿道腔镜手术虽然没有皮肤刀口,但实际上膀胱内或前列腺内还是存在创面,而且创面是旷置的,未经缝合,反倒需要更长的时间恢复。手术之后,经过围手术期的禁食和术前准备,患者往往容易大伤元气,于是不少人想大补特补,结果反倒补出毛病来。那么手术后饮食有没有禁忌呢?手术后吃什么好呢?下面我们简单谈一谈。手术后何时开始进食为好?1、不经腹部手术的病人,比如经后腹腔镜肾切除术,由于没有干扰到肠道,一般在麻醉反应消失后即可进食。但我们一般都建议患者术后第1天再开始进食。可最先给冷流食,次日给流食,第三天改为半流食。2、需要注意的是,有些未经腹腔的手术也会影响肠道蠕动,比如肿瘤较大的经腰根治性肾切除。所以,如果患者进食后有饱胀感就要先停止进食,等排气后再逐渐恢复饮食。3、膳食要营养充足,食物细、软、烂,如豆浆、豆腐脑、藕粉、面糊、菜泥、肉泥等,忌硬食物或辛辣刺激食物。牛奶等奶制品因为容易刺激胃肠胀气,术后头几天最好避免。4、腹部手术的病人,如经腹肾癌根治术,虽然没有伤及胃肠,但腹腔开放后还是对肠管有一定的影响,所以最好等患者在术后3—4天排气后再进食。5、如果手术伤及肠道,则在患者排气后循序渐进地恢复饮食,可先少量清流食,再改为全流食;几天后改为少渣半流食,需经一段时间后过渡到软食,适应后不能用普通膳食。手术后的饮食原则手术后要多进食营养价值比较高、清淡而又容易消化吸收的食物,尤其是优质动物蛋白质;其次是补充微量元素,尤其是锌与钾。再次是各种维生素及纤维素的补充。它们可以增加抗感染的能力,而维生素A、C、E还可以促进伤口愈合。手术后吃什么好?1、摄入足够的蛋白质和淀粉。蛋白质主要来源于瘦肉、鸡肉、鱼肉、鸡蛋、豆类食品等。淀粉类的物质如面条、米饭、土豆等。2、新鲜水果和蔬菜。新鲜水果蔬菜富含植物纤维,对防止手术后的便秘有好处。维生素C,β-胡萝卜素也利于伤口修复。3、少量多餐。胃口不好可每天吃5餐。两餐之间吃水果,如半个苹果、少量蔬菜。下午喝汤如什锦蔬菜汤、蘑菇玉米汤等。休息时吃上一点巧克力和坚果。4、补充微量元素和维生素。每天补充一些硫酸锌或葡萄糖酸锌,同时建议补充维生素D。手术后有没有饮食禁忌?术后患者最关心的一个问题是是否需要避免摄入发物,如鱼虾、牛羊肉等。每个医生都会不停地被问这个问题,但并不是每个人都认真地琢磨过这个问题。发物是中医的概念,和经络等中医概念一样缺乏现代科学证据,所以很多人对此不屑一顾。但创伤后吃什么好,吃什么不好还真就是一个非常经验的事儿,中医在经验上的说法一般都很有道理的。其实食物中的某些化学成分较高,对伤口愈合不利是完全有可能的。比如,有人发现在所谓的发物中含有较高的花生四烯酸成分,而这个花生四烯酸可是个非常重要的炎症因子,就是引起伤口红肿热痛的东西。所以,如果术后摄入大量的花生四烯酸当然会引起伤口的炎性反应加重,能不能延长愈合时间不好说,但加重伤口疼痛等症状是肯定的。不过,有个问题是中医的发物包括的食物太多,如果全禁了,也没几样能吃的了。别忘了术后需要补充的优质蛋白哪能离开鸡鸭鱼肉呢?所以,真正需要避免的是那些公认的“发”得比较厉害的食物,比如羊肉、虾、蟹等。至于一般鱼类好像并没有“发”的那么厉害,甚至有些鱼类反倒对伤口愈合有利,比如鲈鱼、虹鳟鱼、鲫鱼、草鱼等。最后要记得所谓补身体的东西都有较强的药学成分,在术后身体虚弱时要尽量避免过早食用,比如鳗鱼、甲鱼、人参、蜂王浆及灵芝等。当然,还要避免烟、酒及浓茶,切忌术后补的太多,应根据病人的身体状况及食物特性,选择口感清淡、营养合理、质量适宜的食物。
在世界范围内,前列腺癌一直以来是威胁男性健康的主要恶性肿瘤之一。绝大多数前列腺癌在发病之初都会表现出对雄激素的依赖性。这是因为前列腺本身就是一个雄激素依赖的性腺体,因此由前列腺上皮起源的前列腺癌自然会继承这种雄激素依赖特性。这也是雄激素剥脱法治疗前列腺癌的生理学基础。雄激素是一种内分泌性的甾体类激素,与雄激素受体(AR)结合后,触发AR向细胞核内转位,调节AR靶基因的转录活性,调控下游基因的表达,从而发挥雄激素对细胞的调控作用,比如促进细胞增殖,诱导细胞分化等。因此,临床上通过去势治疗阻断雄激素的产生,或者采用AR的抑制剂阻止雄激素与AR的结合,都可以很大程度上消除雄激素对前列腺癌细胞的调控,达到抑制癌细胞生长的作用。然而,恶性肿瘤细胞具有适应性进化的能力。细胞的干性和高度异质性使得几乎所有的细胞毒性治疗最终都会因肿瘤中耐药克隆的出现而告失败。雄激素剥脱治疗亦是如此。因此,前列腺癌的内分泌治疗虽然初期有效率极高,但无一例外地会发展到内分泌治疗抵抗阶段,即CRPC肿瘤。在相当长的一段时间内只有多西他赛化疗对CRPC有一定疗效。近年来以阿比特龙和恩杂鲁胺为代表的新型内分泌治疗开始应用于临床,并大幅度地提高了CRPC患者的生存期。然而,CRPC的前列腺癌到目前为止仍是不可治愈的。对于CRPC产生的机制和CRPC治疗策略的选择一直以来都是临床医生与科研人员重点的研究方向。早期的研究倾向于认为CRPC是因为癌细胞由激素依赖性发展成了激素非依赖性。然而,人们发现CRPC肿瘤虽然在去势治疗的环境下生长,但他们的PSA仍是升高的。我们知道,PSA是一个严格受AR控制的基因,他的升高说明AR的调控作用还在,尽管雄激素这个必要的始作俑者可以被去势治疗、阿比特龙、恩杂鲁胺等极大地消除或阻断。因此,近年对CRPC的研究仍然围绕着雄激素受体信号转导通路这一核心。十多年以前,美国马里兰大学和约翰霍普金斯大学的研究者就几乎同时发现了AR可变剪接变异体的存在,以及这些变异体与前列腺癌生物学行为的相关性。可变剪接是真核生物普遍存在的基因表达形式,他代表同一基因在不同的条件下,通过对前体mRNA不同的剪接产生不同的基因产物。其结果是一个基因可以产生多个转录产物,这是生物适应性进化的一种机制,存在于真核细胞90%以上的基因中。研究发现,AR有多个变异体,其中AR-V1到AR-V7的变异方式都是去除了AR的雄激素结合域,这意味着这些变异体可能不需要与雄激素结合就能处于持续激活状态。然而,实际在临床标本中根本检测不到AR-V2、AR-V3和AR-V4的存在。AR-V1倒是在CRPC肿瘤中表达水平很高,但是他缺乏一些关键的氨基酸序列,使得其核转位能力显著下降。AR不入核是不能发挥转录因子的作用的,因此,AR-V1在临床上也意义不大。目前的研究显示,与前列腺癌尤其是CRPC肿瘤关系最密切的AR变异体是AR-V7。早期的研究大多聚焦于AR-V7的功能,以及其在CRPC发展中作用。人们发现,AR-V7产生截短蛋白,这些蛋白没有雄激素结合域,不需要与雄激素结合就自行入核,从而发挥AR的调控功能。在CRPC肿瘤中,AR-V7增加,表明AR-V7的产生可能是CRPC产生的机制之一。然而,当时在众多的CRPC的机制中,AR-V7只是一个补充,并不是一个优势机制。人们注意到了AR-V7的存在,但也仅此而已。真正使AR-V7名声大震的是一项2014年发表在新英格兰杂志的小样本临床研究。这一研究中,人们先是通过特殊方法捕获CRPC患者血液中的循环肿瘤细胞(CTC),在这些肿瘤细胞中检测AR-V7的mRNA表达情况。虽然只有62例患者,但他们发现在这些接受阿比特龙或恩杂鲁胺治疗的CRPC患者中,如果能在CTC中检测到AR-V7,则患者的治疗反应率低,而无疾病进展生存期短。也就是说,AR-V7阳性能够有效地预测新型内分泌治疗药物阿比特龙和恩杂鲁胺的疗效。在近几年精准医疗的大潮中,这可是前列腺癌治疗领域浓墨重彩的一笔,因为毕竟精准医疗的精髓就是区分不同个体对不同治疗手段的反应性。这项研究激起了人们对AR-V7研究的极大兴趣。他与CRPC肿瘤治疗敏感性的关联被不同研究组的研究很好地重复出来。进一步的研究还发现,AR-V7在核内表达与肿瘤预后和治疗敏感性关系更密切。除了作为肿瘤检测指标,AR-V7也被锁定为一个新型的治疗靶点。几个针对AR-V7的靶向药物也正处于紧锣密鼓的实验中。其中包括,niclosamide, onalespib和aurora A激酶抑制剂。这些小分子药物或多或少都在临床前实验中显示出了对AR-V7的抑制作用,可望不久能进入临床试验阶段。AR-V7似乎正在成为精准治疗模式的典范和活性生物标记物的明星。然而,实际上AR-V7检测直接应用于临床并没有看起来的那么简单。因为,检测AR-V7的技术条件要求还是很高的。首先,捕获CTC本身就是比较困难,目前的技术手段都不完美,CTC的富集方法对检测结果影响巨大;其次,所检测的AR-V7是mRNA水平,面临着标本保存条件要求高,样本容易降解等技术挑战。因此,检测CTC中的AR-V7能否真正广泛地应用于临床实践,指导CRPC的治疗仍需要医药工作者们坚持不懈的努力。
说完了前列腺癌的遗传因素,下面再说一下风险因素,我们看看到底哪些因素和前列腺癌的发病相关。欧洲指南上说,鉴于以前研究中日本人侨居美国后,前列腺癌发病率升高,表明前列腺癌和环境因素有关,不过目前还没有确切的从饮食上或药物上预防前列腺癌的方法。1. 代谢综合征代谢综合征中单一的高血压和腰围大于102cm与前列腺癌发病有关,但同时有3个以上代谢指标异常反倒能降低前列腺癌风险。2. 糖尿病与二甲双胍在人群调查中,服用二甲双胍能明显降低人们患前列腺癌的风险。二甲双胍是口服降糖药,最近被人们热捧,快成神药了。但在一项只包括糖尿病人群的临床试验中,服用二甲双胍与前列腺癌发病并没有相关性,可见,二甲双胍与前列腺癌发病的关系还是比较复杂,需要进一步研究。3. 胆固醇和他汀类降脂药曾经有一度人们认为高脂血症与前列腺癌发病有关,而他汀类降脂药能减低前列腺癌死亡率。最新的证据表明,血总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)与前列腺癌包括高级别前列腺癌的发病没有关系。而在前瞻性临床研究中,他汀类降脂药没有显现出对前列腺癌的预防作用。4. 肥胖最新研究表明,肥胖能降低低级别前列腺癌发病风险,但却增加高级别前列腺癌发病风险,这样权衡下来还是应该减肥。5. 饮食这是大家最关心的。指南上如是说:1)酒精高摄取量和完全戒酒与前列腺癌高风险和致死性有关,表明不能嗜酒,但如果贪杯了也别完全戒掉,小酌怡情最重要。2)奶制品的高摄取与前列腺癌发病有关,从奶制品中获取高蛋白会增加前列腺癌风险。这有点出乎意料,但人家是有证据的,看来奶制品也不能多吃。3)脂肪:没有证据表明摄取长链omega-3多聚不饱和脂肪酸和前列腺癌有关,这个omega-3就是深海鱼油,因为老外总吃,所以就研究了一下。但有证据表明油炸食品增加前列腺癌风险:薯条、炸鸡,这些是美国人的最爱,所以他们前列腺癌那么多。4)番茄素:西红柿是否能防癌,大家热议了好多年,现在看,在回顾性研究中,番茄素似乎能降低前列腺癌风险,但在正儿八经的前瞻性队列研究(RCT)中,番茄素并没有显示出对前列腺癌的保护作用。所以,西红柿吃点就得了,别太认真。5)肉类:荟萃分析表明,没有证据显示食用红肉类(牛羊肉)和加工后的肉类与前列腺癌发病有关。这对红肉类家族可是扬眉吐气的一句话,因为,差不多30年了,人们一直把美国人爱吃牛羊肉归结到前列腺癌高发的原因。现在终于冤案得以平反,吃肉没毛病。6)维生素D:维生素D与前列腺癌还真有关系,而且还不简单,是一个U形的相关性,即体内过低和过高的维生素水平都与前列腺癌发病有关,而且和高级别前列腺癌的相关性更高。所以,维生素D也得补充,但还不能过量。7)维生素E/硒:这是一类抗氧化剂,前几年被广泛宣传具有抗癌功效,现在看来,至少在前列腺癌方面,他们没有明确的预防作用。6. 激素活性药物1)5-α-还原酶抑制剂:就是我们常用于治疗男性前列腺增生的药非那雄胺(保列治),这类药能抑制前列腺内的雄激素转化。现在的证据是这么说:虽然这类药具有防止一部分前列腺癌(只是低级别前列腺癌)发生的可能性,但却增加了一小部分高级别前列腺癌的发病,因此这类药并没有被批准用于预防前列腺癌。2)睾酮(雄激素):低睾酮血症患者服用睾酮不增加前列腺癌风险,这个毋庸置疑,我们已经专文介绍了。7. 其他风险因素秃顶和前列腺癌高致死性有关,这对很多人可不是一个好消息;淋病与前列腺癌发生有关;职业因素比如经常上夜班的人患前列腺癌风险增加(医生表示震惊);飞行员的前列腺癌风险增加(小众人口);吸烟与前列腺癌死亡率相关。输精管结扎与前列腺癌无关;唑疮(青春痘)与前列腺癌无关;服用阿司匹林和非甾体抗炎药与前列腺癌发病关系还不确定。紫外线照射降低前列腺癌风险(但增加皮肤癌风险);包皮环切术能降低前列腺癌风险;高射精频次能降低20%的前列腺癌风险,但别急,这个得需要高到每月大于21次的射精频次才能显示出预防效果,大家掂量着来。本文系曾宇医生授权好大夫在线(www.haodf.com)发布,未经授权请勿转载。
前列腺癌是威胁老年男性健康的主要疾病之一。在西方,前列腺癌一直是老年男性的重要杀手,发病率和死亡率都位列前排。本来亚洲包括我国的前列腺癌发病率是全世界最低的,但是这几年,我们在临床上能明显感觉到前列腺癌发病率在迅速增加,尤其是在一些经济发达的大城市,如北上广深等。我们常说,东亚地区前列腺癌发病率升高是因为,在这些地区,几十年的经济高速发展,人们生活水平提高,平均寿命显著延长,生活节奏加快,饮食习惯日益西方化。也就是说高龄与西化是前列腺癌的罪魁祸首。但实际是,这些说法并不是建立在很明确的科学证据基础上的,是人们根据一些现象推断的。比如,很久以前一项研究就发现日本人本来前列腺癌发病率不高,但移民到美国之后,经过2-3代的融入,前列腺癌的发病率竟然和当地人差不多,所以人们就推测是环境因素包括饮食因素可能引发前列腺癌。在这基础上人们就推测可能是东亚人总喝的绿茶,或总吃的豆制品有防癌作用。但经过几十年的科学研究也没有找出确切的证据证明绿茶和豆制品对前列腺癌有预防作用。前两天,欧洲泌尿外科学会更新了前列腺癌诊治指南,其中对前列腺癌的发病基础与危险因素做了一个总结,这些都是建立在最新试验证据上的结论,具有很高的权威性。那么下面,我们就一起看看,经过这么多年的研究,到底前列腺癌的发病和什么相关,又和什么无关?一、家族史和遗传因素这个家族史和遗传因素可能是患者和家属比较关心的一个问题。都说癌症是基因病,那基因病是不是就是遗传病?严格说,不能等同视之。只有那些和胚系基因突变有关的疾病才是遗传病。所谓胚系就是胚胎发育最开始的细胞就有的基因改变,他会随着胚胎发育出现在身体的每一个细胞中,其中包括原始生殖细胞。那么随着个体发育、成熟、结婚、生子,保存在生殖细胞中的基因改变就会按一定的几率传给下一代,这样的病就是遗传病。而绝大多数癌症,是在人的漫长的一生中,在机体的某个部位,细胞发生了基因突变,产生了癌,这就是体细胞突变,这样的癌是不遗传的。但实际上,生活中同样的环境中,有的人得癌,而有的人不得癌?这一方面是偶发事件,总有一些事情是和运气有关,比如中彩票和车祸。另一方面,有一些人他虽然没有遗传癌症基因,但他可能遗传了癌症易感基因,比如那些监测体内细胞基因突变和修复突变的基因,如果这些监察基因本身失效了,那细胞发生基因突变和癌变的几率就大增了。就像没了警察和交通法规,车祸虽然还是偶然,但发生几率就会大幅上升。这类的监察基因突变如果发生在胚系,那这个家族成员就会遗传癌症易感性,得癌的几率就会增高。切除乳房的好莱坞影星,安吉利亚.朱莉就是因为家族有BRCA1/2的遗传突变,她母亲和姐妹都得了乳腺癌,她一狠心就先把自己乳房切掉了。回到前列腺癌,我们看欧洲指南是怎么说他的遗传性的:家族史和种族背景与前列腺癌的发病有关,说明前列腺癌是有遗传倾向的。然而,只有一小部分前列腺癌(大约9%)是真正的遗传得来的。他们的特点是家族中至少有3个人得了前列腺癌,或至少2个人在55岁之前就得了前列腺癌。遗传性前列腺癌一般发病较早,但预后和散发性前列腺癌没什么差别。全世界中,还是非洲裔人群发病率最高,他们的癌恶性度也最高。前列腺癌的基因与环境因素的确切机制,目前还是没研究明白。通过全基因组的测序分析,能确定100多个基因位点的突变和大约38.9%的前列腺癌家族遗传风险有关。另外发现,患转移性前列腺癌的患者中有11.8%的人有胚系的DNA损伤修复基因缺陷,就包括安吉利亚.朱莉她们家那个基因,这些人是具有前列腺癌的遗传易感性的。同时指南还指出,胚系的基因突变,比如HOXB13和BRCA1/2,与前列腺癌发病有关。因此对可疑有家族遗传倾向的前列腺癌患者家属,应该做这些基因的检测。(未完待续)本文系曾宇医生授权好大夫在线(www.haodf.com)发布,未经授权请勿转载。
一、睾酮分泌不足近十年来,人口老龄化涉及全球的人类健康问题。人们活的时间越长,那些与年龄相关的疾病发病率就越高。比如,癌症,糖尿病,心血管疾病。这些都是全球发病率靠前,对人类健康影响最大的疾病。对于老年男性而言(其实女性也一样),与年龄增大伴随而来的是性激素分泌减低,在男性就是睾酮分泌减低。其实男性从30岁开始,睾酮分泌就一直呈下降趋势。有人统计过,男性血睾酮浓度每年以0.4% ~ 2%的速度递减。当然,并不是睾酮分泌减低就会引起临床症状,只有一部分老年人因睾酮降低引发临床问题,这部分患者我们叫作“睾酮分泌不足”。但这部分患者的比例却并不低,有数据显示,60岁男性中睾酮分泌不足发生率是20%,而70岁中是30%。临床上血睾酮水平<8nmol/L就可以定义为睾酮分泌不足。睾酮分泌不足与睾丸萎缩和垂体-性腺轴反应性降低有关,会带来许多临床问题。比如说,性欲低下、肌肉无力、抑郁、性功能障碍等。此外,还有证据表明,有些老年常见病也与睾酮分泌不足有关,比如,糖尿病、肥胖或其他代谢性疾病。因此,针对睾酮分泌不足的治疗越来越受到临床医生的重视。这其中,最主要的治疗方法是睾酮替代疗法,就是给患者补充外源性睾酮。这种办法最直接、也最有效,就像给甲状腺低功的患者补充甲状腺素,或给I型糖尿病患者补充胰岛素一样简单、有效。事实上也是如此,睾酮替代治疗临床疗效非常好,对提高患者生活质量、降低心血管疾病等方面都有多项临床研究证明有效。然而,睾酮替代治疗也有令人不安的一面,一直以来困扰临床医生和患者,那就是睾酮治疗与前列腺疾病,尤其是前列腺癌的关系。二、睾酮与前列腺癌说到睾酮与前列腺癌的关系,那一定要追溯到1940年代。美国临床医生Huggins和Hodges发现了前列腺癌的生长受体内雄激素(睾酮)控制,去除睾酮可以抑制前列腺癌的生长。他们的这一发现后来被授予诺贝尔生理医学奖,这在临床医生中是非常罕见的。这段佳话对泌尿外科医生来讲是耳熟能详,颇为自豪的一件事。从那时起,去除雄激素(睾酮)便一直是治疗转移性前列腺癌的主要手段,到今天也是如此。所以,人们理所当然地认为,睾酮是前列腺癌发生、发展的罪魁祸首,必须小心堤防。这也就不难理解,当临床医生认为某个老年人得了睾酮分泌不足,应该给予睾酮替代治疗时,他首先评估的是,我这么做是否会增加他患前列腺癌的几率。那名患者也会被郑重告知,服用睾酮有可能增加前列腺癌风险,他需要密切监测血液中PSA的水平。我们都知道PSA是前列腺癌比较敏感的诊断标记物,能帮助发现早期前列腺癌。而如果这名睾酮分泌不足的患者恰好得过前列腺癌,虽然经过系统治疗已经治愈了,那他也绝对不会被给予睾酮治疗的。我相信,现在有很多医生还是这么想,这么做的。三、睾酮替代疗法不增加前列腺癌风险但是,临床医学是一门科学,想当然在科学中从来不被承认,科学讲证据,临床实践原则同样建立在归纳证据的基础上。就比如,400多年前所有人都认为重的东西比轻的东西落地更快,但伽利略用实验证明两个铁球是同时落地的。面对睾酮替代治疗是否增加前列腺癌的风险,几十年来人们开展了很多项临床研究。前不久的一项meta分析可以被看作一个阶段总结。这项分析涵盖22个随机对照研究,我们知道这是证据等级最高的临床研究。一共纳入患者是2351例,可以说样本量较大。其结果是,睾酮替代治疗并不增加前列腺癌风险。之前还有一项临床研究包括了更多的病例,是3886例前列腺癌,6438例对照人群,是一项前瞻性研究,证据等级为最高的1a级,结论也是这些前列腺癌患者的患病情况与内源性睾酮水平没有关系。所以说,目前的证据充分证明了前列腺癌的生长虽然无可争议地依赖睾酮,但睾酮水平的高低和前列腺癌的发生、发展却没有直接的线性关系。然而,争议在于前列腺癌是一个病程非常漫长的疾病,往往肿瘤发展要十几、几十年,而大多数目前的相关临床研究随访期都不超过36个月。所以,即便是上述研究的原文作者,下结论时也是非常谨慎,并提请读者考虑长期结果或有不同的可能性。四、睾酮替代治疗降低侵袭性前列腺癌的风险至此,在众多证据面前,人们逐渐接受了睾酮替代治疗不增加正常健康人患前列腺癌的风险这样的观点。也就是说,从肿瘤学角度讲,前列腺癌发病与进展与睾酮水平的绝对值没有关系,不是说这个人体内雄激素水平高,或者接受了睾酮治疗,人为地增加了体内睾酮水平,他患前列腺癌的可能性就大。但另一方面,前列腺癌的生长必须依赖于睾酮的存在,这点是毋容置疑的事实。简单地说,就是没睾酮就没有前列腺癌,但睾酮水平的高低却不影响前列腺癌的发病,这像是一个悖论,我想许多医生会有这样的疑问。最近,美国与瑞典的一个研究团队进行了一项基于人群的病例对照研究。这是个真正的大样本研究,共纳入了近4万例前列腺癌病例,并有近20万基本条件匹配的人群作为对照,其结果绝对具有说服力。结果,他们的研究可谓一石激起千层浪,对大家的睾酮观又进行了一次无情的冲击。因为他们的结论是,睾酮替代治疗不但不增加人群患前列腺癌的风险,而且还降低人们患侵袭性前列腺癌的机会。这种结论着实具有颠覆性。我们知道前列腺癌发展慢、治疗效果好是因为有相当一部分患者的肿瘤比较温和,我们叫惰性前列腺癌。而另一些患者的肿瘤是具有侵袭性的,这样的肿瘤发展快,难治疗,会死人的。所以美国前列腺癌5年生存率超过95%,但每年因为前列腺癌死亡的病例却紧随肺癌,列第二位,就是因为这部分侵袭性前列腺癌患者的存在。因此,侵袭性前列腺癌才是我们真正要治疗的疾病。而这项研究告诉我们,用睾酮治疗,增加体内雄激素水平,不但无害,而且有益,因为他能降低侵袭性前列腺癌的发生率。换句话说,睾酮替代治疗虽然不促进前列腺发生,也不防止前列腺癌发生,但可以使患者发生的前列腺癌倾向于不侵袭的惰性肿瘤,而这种肿瘤是容易治疗的。这无疑是一个对睾酮替代治疗的新发现、新认识。(未完待续)
五、睾酮对前列腺癌细胞生长影响的生理学思考睾酮对前列腺癌的发展既是必要的,又是有害的;我们对睾酮到底是要还是不要?这真是一个前列腺癌的“睾酮悖论”,让人难以理解。但这不是人们才注意到的问题,前列腺癌与睾酮的关系在很多方面早就都让人费解。例如,人的睾酮水平随着年龄的增加而降低,但前列腺癌却是在老年人,睾酮水平普遍低下时发病率越来越高。又比如,以前就有人发现,侵袭性前列腺癌的发病率在低睾酮水平的人群中显著增高,包括性腺功能低下和2型糖尿病患者。其实,所有的现象与“悖论”都来自于临床观察,都是宏观考量,当然也都是真实的存在。但要想理解宏观现象,一定要去做微观考察,这是现代科学发展的基础。那么如果我们进入到细胞生物学的微观世界,可能这些“悖论”就可以解释通了。从生物学角度讲,睾酮的重要生理作用是促进前列腺上皮细胞的分化与增殖。所以,没有睾酮,就没有前列腺的发育和正常功能的维持,也就没有了发生前列腺癌的可能(没有前列腺,哪来的前列腺癌)。所以,对前列腺癌患者,切除睾丸或用药物去除体内睾酮,肿瘤细胞就会死亡,同时正常前列腺上皮细胞也会死亡。当然这种死亡不是100%的,总有肿瘤细胞通过变异,不依赖于睾酮了,这些细胞是将来肿瘤复发的根源,也是单纯靠去除睾酮无法彻底清除前列腺癌细胞的原因。睾酮的另外一个重要功能是维持前列腺上皮的生理功能,比如诱导前列腺上皮细胞分泌PSA。PSA是一种酶,被分泌到精液中,参与精液液化过程,对男性生育功能有重要作用。众所周知,血PSA高低一直以来是人们判断前列腺癌有无和进展的最重要的指标。然而,事实上睾酮促进细胞增殖的作用与促进细胞分泌PSA的作用并不是完全画等号的。也就是说,睾酮发挥这两种生理功能的浓度是不同的。有研究显示,低浓度的睾酮促进细胞增殖,而浓度提高到一定程度后,睾酮就不再促进增殖,但却仍可以诱导细胞产生PSA,继续发挥它的其它生理功能。在某些研究中,补充外源性睾酮确实增加人们血PSA的水平,包括健康人群和前列腺癌人群,要知道血PSA升高是我们判断前列腺癌生长和复发的最重要的参考指标。这也是人们认为睾酮替代治疗可能增加前列腺癌患病或复发风险的最直观的依据。现在,通过基础研究,我们知道,提高睾酮水平虽然增加PSA分泌,可能只代表正常前列腺上皮细胞或高分化的前列腺癌细胞生理功能的强化,却不能代表前列腺癌细胞的增殖。换句话说,睾酮治疗虽然升高PSA水平,却不代表促进肿瘤细胞在生长。与此同时,还是来自基础研究的发现证明,前列腺癌的生长需要睾酮,但是需要的是低水平睾酮,也就是说,有点就行,多了反倒不好。因为在体外细胞实验中,我们经常发现给予过多的睾酮会抑制肿瘤细胞的增殖。而且,分化程度越低的肿瘤,对睾酮的依赖性越低,只有那些比较温和的前列腺癌细胞才严格需要睾酮的滋养来生长;恶性度最高的前列腺癌细胞甚至完全不依赖睾酮而疯狂繁殖。临床上,我们也发现,在前列腺癌标本中,Gleason评分越高(分化越低,恶性度越高)的肿瘤往往雄激素受体表达水平低,PSA蛋白表达水平低。这后两点在肿瘤生物学上可以反映肿瘤细胞对雄激素(睾酮)的依赖程度,表明这些低分化、高侵袭的肿瘤对睾酮的依赖是降低的,至少相对于正常前列腺上皮或高分化(惰性)前列腺癌细胞是这样的。所以,只要有一定水平的睾酮(低睾酮水平)就可以维持这些肿瘤的生长了;反过来,如果睾酮水平过高却有可能不利于他们的生长,因为正如我们前面提到的,高睾酮水平不是促进细胞生长而是促进细胞维持生理功能,甚至促进分化的作用。要知道,促进癌细胞向正常细胞分化可是抑制肿瘤生长的最有效手段。所以,从上面的基础研究和临床研究的证据来看,在一定基础上提高人体内的睾酮水平,比如给予睾酮分泌不足患者以睾酮替代治疗,并不能增加正常前列腺上皮细胞恶变的风险,因为原有的睾酮水平(虽然低点儿)足够支撑前列腺上皮细胞的存活和增殖,以及在这一过程中所孕育的癌变事件。另一方面,较低的睾酮水平却是低分化、高侵袭前列腺癌细胞所喜欢的,如果人为地提高睾酮水平可能会抑制这些“坏肿瘤细胞”的进一步发展,这也是在上面的大样本研究中所得出的结论,即睾酮替代治疗降低高侵袭前列腺癌的发病率。这样分析下来,睾酮替代治疗抑制了高侵袭性前列腺癌的发生是具有生物学合理性的。六、睾酮带来的新希望其实,睾酮与前列腺癌的关系是近年来人们非常关注的一个课题。这种既促进又抑制的双重作用激发了很多临床医生与研究者的浓厚兴趣。我记得,大概十多年以前,有个美国学者用一个很漂亮的动物实验证实雄激素受体有些时候是抑制前列腺癌的生长的,并提出了睾酮治疗前列腺癌的设想。当时他显然是被当作异类,虽然他的研究结果无可辩驳,但只被看作是特例,至于用睾酮来治疗前列腺癌更是被人认为是天方夜谭。然而,这些年来,临床与基础研究的积累逐渐让人们认识到了睾酮对前列腺癌发展作用的复杂性和两面性。目前,人们不但认可睾酮替代治疗是安全的:不但不增加前列癌风险,甚至还降低高侵袭前列腺癌风险。更有甚者,据我所知,美国约翰霍普金斯医院的医生们正在开展一项以往看来匪夷所思的临床研究,就是采用高剂量睾酮治疗去势抵抗性前列腺癌,并初步取得了不错的临床结果。他们发现,高剂量睾酮治疗可能促进去势治疗抵抗的前列腺癌细胞分化,从而使它们重新对激素剥脱治疗敏感。我们都知道,去势治疗抵抗是前列腺癌发展的终末阶段,也是致死性阶段,他们所阐述的睾酮节段性冲击疗法可能对这些已被认为是无药可救的患者有用。可想而知,如果成功,这将是前列腺癌治疗领域一个了不起的进展。我相信,目前世界上一定还有其他研究中心在做这方面的工作。可能不久的将来我们对前列腺癌的“睾酮悖论”又会有一个全新的、颠覆性的认识。文献链接:Loeb S, Folkvaljon Y, Damber JE, et al. Testosterone Replacement Therapy and Risk of Favorable and Aggressive Prostate Cancer. J Clin Oncol. 2017;35:1430-1436.
1. 肾癌术后需要放化疗吗?我们都知道,放化疗是治疗恶性肿瘤的重要手段,很多恶性肿瘤都会采用放化疗作为术后的辅助治疗,这样可以最大化地杀灭体内可能残存的肿瘤细胞,或已经发生的无法探知的微小转移病灶。术后辅助放化疗的应用已经极大地提高了很多恶性肿瘤的临床治愈率,如乳腺癌、膀胱癌、卵巢癌等。但非常遗憾的是,肾癌是一种对放化疗都不敏感的恶性肿瘤。尽管肾癌对放化疗的耐药性一直是临床与基础研究的重点,但人们目前仍缺乏对本质的认识。几十年的临床经验与研究已经证实,肾癌的术后辅助化疗或放疗并不能真正地降低患者的转移与复发率,也不能提高患者的生存率。即使是对那些手术中有可能有肿瘤残留的患者进行术后的辅助放疗也没有提高这部分患者的治疗效果。因此,肾癌术后是不需要、不必要进行辅助的放、化疗的。2. 肾癌术后需要辅助的免疫治疗吗?肾癌的特点是对放化疗不敏感,但对免疫调节治疗有反应性,比如在靶向治疗问世之前,对一些转移性肾癌或局部进展期的肾癌通常会采用大剂量的干扰素和白细胞介素-2进行治疗。干扰素与白细胞介素-2都属于细胞因子,在体内它们可以诱导患者自身的免疫细胞分化成对肿瘤细胞具有一定杀伤作用的免疫杀伤细胞,而产生非特异的抗肿瘤作用。这些免疫调节治疗方案会一定程度上抑制肿瘤的进展,但其有效率并不高,总体上在10%以下。然而,相对于毫无作用的放、化疗,免疫调节治疗毕竟是一种有用的治疗手段。那么,肾癌术后进行免疫调节治疗会不会提高患者的总体治疗效果呢?很遗憾,目前的临床研究并没有发现术后辅助免疫治疗会提高肾癌患者的生存期,而且大剂量的细胞因子治疗会带来显著的副作用,降低患者的生活质量,因此,术后进行细胞因子的免疫调节治疗并不是国际上肾癌治疗指南推荐的必要的治疗方案。3. 肾癌术后的肿瘤疫苗有用吗?相对于细胞因子的免疫调节治疗,还有其他一些新型的免疫治疗方案应用于临床,其中最普遍的是树突状T细胞免疫治疗,又被称作肿瘤疫苗。树突状T细胞是人体内T淋巴细胞的一种,它的主要作用是抗原递呈。人体的免疫系统非常强大,他可以杀灭不属于自己的外侵物,如细菌,也可以消灭体内变质的自身细胞,如受病毒感染的细胞和发生变异的肿瘤细胞。但免疫杀伤细胞消灭这些敌人时需要一个严格的识别系统来确认哪些细胞是自家人,哪些细胞是入侵者,这就需要抗原递呈细胞把敌人的信息(特异性抗原)传递给杀伤T细胞来激活这些T细胞对靶细胞的杀伤性。树突状T细胞就是一类非常重要的抗原递呈细胞,尤其是在杀伤肿瘤细胞方面具有重要作用。那么肿瘤疫苗的原理就是首先把患者的肿瘤组织收集起来,因为这些肿瘤细胞中包含了可被树突状T细胞识别的肿瘤特异性抗原,但在体内时这些抗原可能由于活细胞膜的保护作用没有释放出来,也就不能大量地激活自身的免疫杀伤细胞。我们所要做的是在体外把肿瘤细胞粉碎,让这些抗原释放出来,再把患者血液中的树突状T细胞分离出来,在体外实验室中把肿瘤的抗原信息传递给树突状T细胞,然后再把致敏后的树突状T细胞回输给患者,让这些带有肿瘤抗原信息的抗原递呈细胞去激活体内杀伤性T细胞的肿瘤特异杀伤性,对可能残存或发生微转移的肿瘤细胞产生一个杀伤作用,也就最大程度上辅助了手术治疗肾癌的效果。因此,在理论上,术后辅助的肿瘤疫苗具有治疗意义。然而,这种免疫治疗手段在临床上还缺乏系统的研究,而肿瘤疫苗的制备和应用都是各个医院独立完成,缺乏统一的标准,质量无从比较,疗效也就很难评估。因此,目前对肿瘤疫苗一类的术后辅助免疫治疗效果还没有形成医疗界的共识,缺乏令人信服的临床数据来支持这一方案的普遍实施。然而,与细胞因子的辅助治疗相比,肿瘤疫苗几乎没有毒副作用,因此对那些迫切需要术后辅助治疗的病例(如肿瘤较大、分化较差,残留与微转移风险较高),肿瘤疫苗仍然是可选的治疗手段之一。4. 肾癌术后需要辅助的靶向治疗吗?肾癌的靶向治疗是近几年来对肾癌治疗研究的重大突破。靶向治疗的应用改变了长期以来对放、化疗不敏感的肾癌无药可治的尴尬局面。靶向治疗顾名思义就是治疗针对某一特殊靶点,因此治疗的有效性和准确性显著提高了。换句话说,治疗只针对肿瘤细胞的特殊靶点,而对没有这些靶点的正常细胞没有杀伤作用,也就是副作用小了。这些靶点都是一些在肿瘤细胞中突出存在,对肿瘤细胞生存具有重要影响的蛋白分子。靶向药物可以特异性地阻止这些蛋白分子发挥既有的作用,而失去这些蛋白功能的癌细胞也会随之发生死亡,以达到治疗肿瘤的目的。目前应用较多的肾癌靶向药物多是针对肿瘤新生血管生成能力的靶标分子。因为,肾癌是一个血供非常丰富的恶性肿瘤,肿瘤自身生成新生的血管,以提高肿瘤内部的营养供应对肾癌的生长至关重要。因此,通过靶向治疗抑制肿瘤生成新生血管的能力对肾癌的治疗效果非常显著。大量的临床研究已经无可争议地证实靶向治疗对转移性肾癌,局部无法切除的大肾癌具有明显治疗作用,可以显著提高患者的生存期。然而,对已切除肾癌的患者术后是否需要辅助的靶向治疗却是一个新的命题。许多相关的临床试验已经在国内外展开,只是目前还没有得到具有说服力的结论。需要指出的是,临床试验是一个非常系统、非常复杂、也是非常漫长的过程,可能需要几年或十几年才能得出结论。例如,第一个肾癌靶向治疗药物多吉美于2006年被美国FDA批准上市,那在这之前靶向治疗并不是转移性肾癌的标准治疗选择,然而参加多吉美临床试验的某些患者却可能已经受益多年了。因此,在一些新的治疗方案没有被确认之前,我们是鼓励患者参加一些药物的临床试验的,毕竟开展临床试验的药物在临床前期的实验中一定是具有可靠的治疗效果的,那么这些药物就存在具有临床治疗效果的可能性,而参加临床试验的患者也就具有潜在的获益可能。当然,人体内的药物治疗效果和体外实验的治疗作用并不能划等号,每年开展的大量的临床试验中也仅有很少的一部分获批进入临床。不能进入临床的主要原因包括人群个体差异性对药物疗效的影响,也就是说有患者受益,但可能多数患者不受益。但对于具有高复发、高转移风险的肾癌患者来说,由于目前还没有保障手术后不转移、不复发的治疗手段可以采用,那么一切有可能提高手术治疗效果的抗肿瘤治疗方法也许都值得一试。当然,靶向治疗昂贵,而且仍具有明显的毒副作用,对于一些术后转移与复发风险比较低的肾癌患者,辅助靶向治疗有过度治疗、得不偿失之嫌,多数医生并不主张应用。医生寄语总之,与临床医生的密切沟通,对自己病情的准确了解,对肾癌转归的科学理解将帮助患者与医生一道制定合理的、高效的、个性化的随诊与辅助治疗方案,以到达战胜病魔的最终目的。本文系曾宇医生授权好大夫在线(www.haodf.com)发布,未经授权请勿转载(曾宇)
1. 肾癌手术完全切除肾及肿瘤,术后还会复发及转移吗? 肾癌本质上仍是一种恶性肿瘤,恶性肿瘤的复发和转移仍是患者术后面临的普遍问题。从根本上讲,肾癌即使手术完全、彻底地切除肿瘤或患肾,术后仍存在局部复发与远处转移的可能性。据官方统计,I-III期的肾癌(肿瘤仍局限在肾或肾外的筋膜内,理论上讲可以完全切除肿瘤不致残留)术后仍有20%到30%的患者会局部复发或远处转移。肺部是最常出现远处转移的器官,发生率占所有转移部位的50%到60%。复发或转移最常发生在术后1-2年,而绝大多数复发或转移发生在术后3年以内。因此,肾癌即使完全手术切除也要密切监察术后复发与转移的发生,这就需要在一段时期内定期的随诊复查,及早发现复发或转移的病灶,因为,越早发现,及时治疗,才有延缓病灶进展,增加患者生存时间的可能性。2. 手术时并未发现远处转移的病灶,为什么术后仍会出现转移?术后复发了是不是手术没有切除干净?理解这个问题,需要我们对恶性肿瘤的本质有一个科学的了解。恶性肿瘤是身体正常的细胞发生了恶变而产生的变异的细胞。人体正常的细胞与人或世间所有生物一样是有寿命的,是会生老病死的,他们的出现,他们的消失以及它们的功能、作用都受严格的程序控制,就像这个社会一样,人们都各施其职,遵守法规,社会才能有序的运转。然而,肿瘤细胞中控制细胞生存的程序出现了问题,比如负责细胞增殖的基因发生突变而不受其他基因的制约,造成肿瘤细胞的无限增殖,这就是肿瘤快速生长的基础;又比如负责细胞死亡的基因发生丢失或失去功能,造成肿瘤细胞长生不死,这就是肿瘤死灰复燃的基础;再如负责把细胞牢固固定在自己岗位上的机制发生变化,使得原本固定不动的细胞可以轻易地离开原来的位置,迁移到不属于它的地方,这就是恶性肿瘤转移的基础。因此,恶性肿瘤包括肾癌从它诞生的那一刻开始,它们就具有了这种或那种恶性本质,这其中最凶恶的性质之一便是引起肿瘤细胞转移与浸润的特殊能力。虽然转移的可能性和肿瘤的大小或生长时间有关,比如肾癌患病时间越长、肿瘤越大侵袭到其他器官或发生转移的几率越大,但恶性肿瘤的转移能力却很大程度上是与生俱来的,这就决定了恶性肿瘤发生转移时机的不确定性,它可能在肿瘤生长的晚期发生,或生长的中期发生,却也可能在肿瘤发生的早期即已发生。恶性肿瘤细胞发生转移的实质是细胞脱离原有的巢穴,在组织中游走,穿透血管或淋巴管的管壁,随血液或淋巴在人体循环系统中漂泊,在某一适合的其他器官和组织中落地、生根、发芽。可见在这些过程中普遍存在着偶然性与随机性。一个10厘米的肾癌比一个3厘米的肾癌转移几率高多半是因为前者肿瘤细胞多,血管多,发生转移的机会多,但这并不意味着3厘米的肾癌不会发生转移。因此,在肾癌被诊断时是不能通过肿瘤的大小、期别来断定它有没有转移的,而只能从概率上讲它发生转移的可能性是大还是小。那么在诊断时,并未发现肿瘤远处转移是不是意味着就没有转移了呢?显然不是的,因为我们目前临床所应用的影像学检查手段虽然敏感性不断提高,但也只能探测到有一定体积的肿瘤组织,比如CT或核磁共振成像只能发现直径大于0.5-1.0厘米的肿瘤。而一个立方厘米的肿瘤大约有一百亿个细胞,一个立方毫米的肿瘤大约有一百万个细胞,那么可以想象一下转移的恶性肿瘤细胞从一个细胞不断分裂增殖到一百亿个细胞需要多长时间,这个时间必定是漫长的,这还不包括转移细胞在新环境下需要一个相对长的静止时间才能过渡到增殖状态。所以,在转移细胞生长到我们可检测到的体积之前,我们都是看不到他们的,也就是说,在手术前、手术时未发现的转移并不代表未发生转移。术前的微转移(检测不到的转移)很可能就是术后发生转移的基础。同样道理,术前的微浸润(检测不到的少量肿瘤细胞浸润到肾脏周围组织)很可能就是术后肿瘤复发的根源。因此,术后发生的转移与复发更多地与肿瘤的恶性本质有关,而与手术本身的关系是次要地位的。当然,通过检测一些肿瘤特异性指标来发现或监测恶性肿瘤的转移会大大提高人们发现转移的可能性,但遗憾的是目前人们并没有找到能敏感检测肾癌转移的特异性指标,这也是肾癌治疗的临床医生和基础研究者一直以来致力的研究方向。3. 肾癌术后多长时间开始复查?需要复查多长时间?通过临床的科学统计,人们发现肾癌术后复发和转移多半发生在3年之内,而术后1-2年是复发与转移的高发时间。因此,我们建议肾癌患者无论是I期、II期还是III期都要在术后半年开始复查,头两年内需要每半年复查一次,那么从第3年起可以每年复查一次直到术后第5年。5年之后可以停止系统规律复查,转为定期的非特殊性的常规体检。需要指出的是目前并没有一个可以适应所有患者的单一的随诊方案,国际上通用的肾癌治疗与随诊指南也只是给出一个适合多数患者的随诊建议。对于每一个患者的随诊方案还需要个体化的设计。比如对一个只有3.0厘米的低分级的肾癌患者,手术完全切除肿瘤后,它的复发与转移率是比较低的,那么对这样的患者每半年一次地随诊2-3年已经足够。但对一个肿瘤比较大,已侵袭到肾周脂肪,或静脉中有瘤栓,或肿瘤分化比较低(恶性度高),那严密地随诊3-5年是必不可少的,甚至需要更长时间的随诊复查。再有对肿瘤较大,局部残留或复发可能性较高的患者,随诊重点可能就要集中在手术切除部位的检查上,随诊时采用敏感性较高的CT等手段可能就十分必要。此外,对一些遗传性肾癌,比如VHL综合征,遗传性肾乳头状腺癌等,因为其具有多发和双肾发生的倾向,那么在随诊时对对侧肾癌的检查就成为重点,必要的腹部CT检查可能要维持若干年。4. 肾癌术后随诊、复查包括哪些内容?肾癌术后随诊的主要目的是检查是否有复发、转移和新生肿瘤,以便及早进行干预治疗,提高治疗效果,延长患者生存时间。术后第一次复查的目的还包括评估肾脏功能、术后恢复状况,以及有无手术并发症。对进行肾部分切除的患者术后第一次复查建议行肾脏CT扫描,来了解手术后肾脏的形态变化情况,并作为一个基本资料,为今后的复查做对比之用。第一次复查时,患者应该详细地向医生汇报术后恢复情况,包括术区的疼痛与不适感是否恢复,切口愈合是否完全,身体体能、精神状态等恢复情况,有无异常的症状和体征出现,如咳血、骨痛等。一般来讲,术后1-3个月,患者会完全从手术的打击中恢复过来,回归到健康人的生活状态。当然,因每个人的体质与心理调节能力的差异,从手术中完全康复的时间和程度也有很大差异,至于在心理上能接受与坦然面对恶性肿瘤的诊断现实,则可能需要更长的时间来完成。血液生化学的检查是肾癌术后随诊必不可少的内容,包括检测血常规了解患者的血红蛋白含量,是否存在贫血,或术前的贫血是否改善。通过肝功能检查了解肝脏代谢情况,一方面反映术后患者整体的恢复状态,一方面肝脏也是肾癌术后转移的好发部位。肾癌术后对肾脏功能的了解是随诊的一项重要内容,肾癌手术对患者肾功能单位造成直接的损失,那么剩余的肾脏功能单位运转如何,能否已经承担起机体全部排尿排毒的重担,这些严重关系到患者术后长期的生活质量。通过检测血液肌酐,尿素氮等指标,我们就能够了解到患者剩余肾脏功能单位的工作是否有效。一般情况下,即使一个肾脏也能完全承担机体的全部生理排泄功能,但需要注意的是常用的肾功能指标的正常值范围是对于两个肾脏一起工作而言的,那么一个肾脏时肾脏功能指标可能会部分超出这些正常值范围,比如血肌酐大于140 μmol/L(正常值<133 μmol/L),这是肾癌术后常见的现象,不必因此而过分紧张。重要的是观测肾脏功能的持续变化,血肌酐是稳定在某一稍高值不变,还是术后在持续升高。如果肾功能稳定不变就是正常状态,而如果肾功能持续变坏就需要格外警惕术后肾功能衰竭的发生。肾癌术后局部复发主要是指肿瘤在手术切除部位的重新生长,包括原肾床部位肿瘤组织的复发生长,局部淋巴结转移,肾切除后周围器官组织内肿瘤的生长,如肾上腺,以及肾部分切除后肿瘤在保留下的肾组织内的生长。因此,术后复查首先要检查手术部位的组织恢复情况和有无肿瘤复发。彩色超声与CT是此部位检查常用的手段。一般情况下,医生会建议患者先行手术部位的彩超检查,如有异常发现则有必要进一步行CT平扫或CT增强扫描。值得注意的是CT虽然诊断敏感性、准确性要高于彩超,但CT检测所带来的X线辐射本身对患者正常组织有一定损害,不宜过频繁使用。肾癌术后远处脏器的肿瘤转移时随诊复查的重点。肾癌术后转移好发于肺部,约占所有转移的50%-60%。因此,胸部X光成像检查是复查时的必检项目。如果X光片有可疑的发现,还需要进一步行肺部的CT检查。需要指出的是成人肺部有许多非特异性的改变,缘于陈旧性炎症,吸烟与空气污染等。我们需要注意的主要是结节性改变,而小的肺部结节是难以定性诊断的,所以对肺部小结节的动态监测十分重要,主要与以前的肺部检查资料对比来判断小结节的生长变化,因为总体上讲只有肿瘤性病灶才有持续生长的特点。肾癌其他的转移部位还包括肝脏,脑和骨等。肝脏的检查主要是以彩超为主,同样是发现可疑病灶时再做进一步的CT或核磁共振检查。对骨和脑的检查不是肾癌术后的常规检查项目,因为这些部位的转移比例还是相对较低。如果有特殊的相关症状,如骨痛或脑神经系统的改变需要警惕并进一步检查。在生化检查中,往往会包括碱性磷酸酶的检查,因为在某些骨转移的病例中,会出现碱性磷酸酶的升高,因此随诊时检测血液中碱性磷酸酶可以帮助发现早期的骨转移。但碱性磷酸酶升高并不一定代表骨转移,许多其他骨代谢的疾病也可以引起碱性磷酸酶的改变,所以当发现肾癌术后血液碱性磷酸酶升高时,仍需要进一步的相关检查来帮助诊断,如骨的核素扫描等。5. 肾癌术后的切口相关问题。肾切除患者切口部位相关的问题可能是术后早期困扰患者最多的问题。肾切除手术尤其是开发性肾切除手术所采用的切口通常是腰部肋下的斜行切口,这一切口是暴露肾脏的最佳切口,但它的走行几乎横断腰部的主要肌肉,尤其切口方向是与支配这些肌肉与附近皮肤感觉的神经走行呈十字交叉,这也就意味着这一切口无可避免地切断腰部的主要肌肉和相关神经。虽然闭合切口时离断的肌肉一定是要重新缝合的,但对支配它的神经的离断和损伤是永久性的。肌肉离开了神经的支配就会发生萎缩,收缩力减低,张力减弱,那么手术一侧的腹壁肌肉对内脏的限制作用就会明显低于健康的另一侧,其结果就是很多患者所发现的两侧腰部不一般高了,手术侧明显突出,像生了个包块一样。这往往令很多患者发生恐慌,甚至怀疑肿瘤的复发。应该讲这是术后早期最常见的一个现象,只不过在有的患者很突出,而有些患者并不明显,但肌肉与神经的损伤是一样的,也是目前的技术所不可避免的。随着时间的推移,神经与肌肉的修复也逐渐发生,这种现象可能好转,但长期不缓解的可能性也非常大。这种术后神经肌肉损伤虽然并不会影响患者的正常生活,但也是临床工作需要研究解决的一个重要问题。所幸的是目前越来越多的肾癌手术可以通过腹腔镜等微创手段完成,腹腔镜所采用的切口对神经、肌肉的损伤要远远小于开放性手术,而治疗效果上与开放性手术并无区别,因此腹腔镜手术的更普遍地应用将会更好地解决肾癌手术切口的相关问题。本文系曾宇医生授权好大夫在线(www.haodf.com)发布,未经授权请勿转载 (曾宇)
新冠肺炎全球大流行已经1年多了,有的国家控制疫情很有力,有的国家控制起来很吃力,但无论是有力还是吃力,我们最终彻底战胜新冠肺炎还要依靠疫苗。目前,国内外都已经开始接种新冠肺炎疫苗。最近,我接到好几个我以前治疗过的肿瘤患者,询问他们可不可以接种疫苗。我想每一位得过恶性肿瘤的患者多多少少都有这样的疑问。确实,几乎所有的疫苗说明书上都会标明恶性肿瘤患者慎用。这主要是因为,疫苗是公共卫生应急事件的产物,验证其安全性和有效性的人群一定首先是最广大的健康人群,所以对患病人群,例如肿瘤患者,人们是缺乏安全性数据的。但肿瘤患者也是新冠的易感人群,也是急需疫苗保护的,到底肿瘤患者能不能注射新冠疫苗,我今天就简单地和大家聊聊这个事儿。首先,我们需要了解一下疫苗和它的工作原理。疫苗是调动人体自身免疫系统对抗传染性疾病最有力的武器。曾经肆虐人类千百年的大瘟疫都是因为疫苗的发明得到彻底控制,比如,天花、麻疹、霍乱等等。简单地说,疫苗就是利用病原体能够被人体免疫细胞识别的部分作为抗原注入体内,引起免疫系统的识别并产生记忆,当真正的病原体进入体内时会迅速引起免疫反应,在病原体大量复制前消灭它们。这样人们即使接触到了病原体也不会发病。目前,新冠疫苗主要有RNA疫苗,灭活疫苗和腺病毒疫苗。国内正在接种的主要是灭活疫苗。灭活疫苗,顾名思义,就是用没有RNA复制活性而保留蛋白免疫源性的新冠病毒作为疫苗。这种疫苗属于传统工艺,有效性可能略逊于RNA疫苗,但安全性比较好。疫苗注入体内之后,需要人体有一个正常有效的免疫系统才能发挥作用,例如免疫识别系统正常才能识别异种抗原,免疫效应系统正常才能产生特异性杀伤T细胞。那如果一个人的免疫系统功能有缺陷就会使疫苗的作用打折扣,疫苗的保护作用降低;而如果一个人的免疫系统功能亢进,就有可能对疫苗产生比较严重的过敏反应。前者如器官移植患者正在使用免疫抑制剂,那疫苗有可能不起作用;后者如对其他疫苗有过敏史,那疫苗就可能引起严重过敏反应。接下来,我们看看肿瘤患者是个什么情况。其实得过肿瘤的患者并不等于永远都是肿瘤患者。准确地讲肿瘤患者是指体内存在恶性肿瘤病灶的患者。而很多局限性肿瘤患者接受过根治性治疗后没有复发迹象的都不再是肿瘤患者了,这些人对疫苗接种的适用情况应该等同于健康人群。因此,第一类患者属于早期肿瘤,接受了根治性治疗,没有复发迹象,没有正在接受抗肿瘤治疗的可以接种新冠疫苗。例如根治性切除术后的肾癌患者。第二类和第一类患者疾病情况类似,也是接受了根治性治疗的早期患者,但出于防止复发的目的,这类患者正在接受预防性的抗肿瘤治疗,例如膀胱肿瘤电切术后需要膀胱内灌注化疗药物防止复发,而有些膀胱癌在根治性膀胱切除后会进行几个周期的静脉化疗预防复发和转移。这类患者就要分析一下了,对疫苗有干扰的是正在进行的治疗。膀胱灌注化疗实际上不属于全身化疗,膀胱内用药对全身影响很小,也不大可能会干扰免疫系统,所以膀胱灌注化疗的患者等同于第一类患者,可以接种新冠疫苗。而静脉化疗则不同,是全身用药,有可能干扰人体的免疫系统,主要是降低免疫系统的反应性,这就有可能降低疫苗的作用,所以多数疫苗说明书上会说明对于接受化疗的患者建议暂缓接种,或接种灭活疫苗,而不建议接种腺病毒疫苗。因为免疫力低,接种灭活疫苗大不了不好使,但接种腺病毒疫苗有可能不安全。所以这类患者要慎用新冠疫苗。第三类患者是有肿瘤病灶,并正在接受治疗的。例如转移性膀胱癌接受化疗,或接受免疫治疗,转移性肾癌患者正在接受靶向治疗。这一类患者能否接种新冠疫苗主要看治疗方法和患者的身体状态。一般人总认为肿瘤患者就是免疫力低下,这是不准确的。大多数肿瘤患者的免疫系统是正常的,所以肿瘤患者得了感冒也一样自己能好。但对于晚期肿瘤患者,尤其是那些肿瘤比较重,身体状态差的患者,免疫系统的整体功能是削弱的,这样的患者无论是否接受抗肿瘤治疗都不适合接种新冠疫苗。但是对那些身体状态比较好的正在接受抗肿瘤治疗的患者就要分析一下了。主要看他们正在接受哪些治疗,这些治疗是否对人体免疫系统有影响。如果是化疗,那么和第二类患者一样,慎用疫苗;如果接受靶向治疗,没有数据,慎用疫苗;但如果接受的是PD-1免疫治疗,这类患者是可以接种疫苗的。因为PD-1免疫治疗是增强人体免疫系统的活性的。虽然对这类患者接种新冠疫苗是否安全也没用具体数据,但如果参考流感疫苗的安全数据,他们接种新冠疫苗是安全的。此外,前列腺癌患者接受的内分泌治疗也不会影响免疫系统,也可以接种疫苗。总结一下:1,做完根治性治疗没有正在接受抗肿瘤治疗的早期恶性肿瘤患者可以接种新冠疫苗;2,做完根治性治疗正在接受局部抗肿瘤治疗的早期恶性肿瘤患者可以接种新冠疫苗;3,做完根治性治疗的正在接受全身化疗的患者慎用新冠疫苗;4,正在接受化疗或靶向治疗的恶性肿瘤患者慎用新冠疫苗;5;正在接受PD-1免疫治疗或内分泌治疗的恶性肿瘤患者,身体状态良好的可以接种新冠疫苗;6;身体状态比较差的晚期恶性肿瘤患者,无论是否接受抗肿瘤治疗,都不建议接种新冠疫苗。